【青談科研】果蠅疾病模型分析 突破肌萎治療瓶頸

談到嚴重疾病，大眾一般較為熟悉癌症、心臟病等，罕見病往往被忽視。由於相關研究相對較少，因而令這類疾病的治療方案較傳統及局限。為了讓罕見病患者獲得更佳治療方案，筆者與團隊專注於罕見疾病研究。今期《青談科研》為大家介紹筆者團隊的最新研究發現，揭示第一型肌肉強直症（DM1）致病基因如何損害神經系統，期望為患者帶來新的針對性治療方案。

DM1是一種肌肉萎縮症，全球患者不足一萬名，屬罕見疾病。患者的肌肉會逐漸變得無力、萎縮及僵硬，導致行走困難，同時會有心律不整、呼吸困難及認知障礙等情況出現。

2006年至2016年間本港醫院分析91名DM1患者的腦組織數據，結果顯示患者染色體上的肌強直性營養不良蛋白激酶（DMPK）基因，出現CTG三核苷酸序列異常重複，次數高達數百至數千次，遠高於正常人重複不多於37次的頻率。不過，過往針對DM1的研究大多集中於肌肉病變，鮮有深入探討其引發的神經系統問題，如神經突觸功能失調、神經元流失等關鍵機制破壞。

神經系統影響未受重視

舉例說，人體肌肉就如一個燈泡，神經則是一個燈掣。如果燈泡不能發光（即肌肉不能正常活動，出現DM1症狀），可能是燈泡（肌肉）或是燈掣（神經）損壞，亦有可能是兩者同時受損。過往研究大多集中於肌肉受損這一部分，至於DM1對神經系統的影響，長期以來未受到與肌肉病變的同等重視，故此筆者團隊希望可以提升對這方面的關注。

今次研究通過轉基因DM1果蠅疾病模型，觀察及分析其神經突觸的變化，結果發現：果蠅體內的CTG三核苷酸序列異常重複，會導致其FasII蛋白過度表現，這正是引神經突觸流失的關鍵因素。果蠅的FasII蛋白，功能上相等於哺乳類動物，包括人類細胞的黏附分子NCAM1，研究團隊其後在小鼠DM1模型實驗中進一步證實，NCAM1同樣表現異常。這種異常導致他們的NCAM1表現失調，引致RNA毒性致病機制，最終造成神經突觸流失及肌肉壞死。

再以燈炮與燈掣做比喻：NCAM1 就像連接燈掣及燈泡的電線，一旦出現異常，燈掣及燈泡均會故障，對應到人的身體即是肌肉及神經同時受損，進而出現DM1的症狀。研究亦發現，動物模型若僅單一出現肌肉或神經受損，症狀只屬輕微。

這就說明，除了肌肉病變外，神經系統損傷同為DM1致病元兇。

今次研究為治療DM1帶來新的治療方向。過往治療方案只集中於減緩肌肉退化及流失，缺乏針對神經系統的治療策略，只能「頭痛醫頭，腳痛醫腳」，未能從根源改善。

這個研究則明確發現DM1發病與神經突觸病變有關，證實調控果蠅體內FasII蛋白表現，可有效修復突觸缺陷，為臨床治療找出了可行的治療靶點。未來開發DM1治療方向時，可以循着同時保護患者肌肉以及神經元的藥物新方向推進，為開發針對病因的療法邁出重要一步。

下一階段，團隊將致力研發同時針對修復肌肉及神經元的藥物，包括小分子藥物、生物製劑或疫苗等，期望為DM1患者治療帶來更具根治性的治療曙光。

●圖、文：香港青年科學院提供

授課人：陳浩然教授

香港青年科學院創院院士

香港中文大學生命科學學院