【邵逸夫獎】學者開創編輯基因根治地中海貧血病

鐮狀紅血球貧血症和乙型地中海貧血症，是影響全球超過2,000萬人的血液疾病。2024年度邵逸夫生命科學與醫學獎得主鄧瑞麗（Swee Lay Thein）和斯圖爾特·奥金（Stuart Orkin），成功發現從胎兒血紅蛋白轉換為成人血紅蛋白的基因和分子機制，並運用了2020年諾貝爾獎得主開發的CRISPR技術，透過基因編輯刪除抑制胎兒血紅蛋白生長的BCL11A細胞，讓胎兒血紅蛋白取代引致病症的異常成人血紅蛋白，為兩種病症帶來可行的根治方法。他們的研究成果，更成就了歷來首個獲批的CRISPR基因編輯療法，為醫學界開創變革性的治療方案奠基。

鄧瑞麗現為美國國家衞生研究院國家心、肺及血液研究所鐮狀細胞部資深研究員及主管，而奥金則是美國哈佛大學醫學院傑出兒科講座教授。他們上星期來港參與邵逸夫獎頒獎典禮，並向香港媒體講述其科研突破。

析七代家族遺傳病史 找出共通點

據邵逸夫獎介紹，鄧瑞麗和奥金，各自對紅血球疾病的分析作出了廣泛且獨立的貢獻。其中鄧瑞麗分享說，其探究鐮狀紅血球疾病和乙型地中海貧血症超過40年，自1982年開始，她收集了來自英國、印度、非洲等擁有較多家庭成員的大家庭的病例樣本，利用連鎖分析技術追溯了七代家族遺傳病史，以獲取更多樣本，並藉此找出與疾病相關的共通點。

隨後，鄧瑞麗確定了受鐮狀特徵變異影響的遺傳區域，並將這些變化定位到一個名為BCL11A的基因上，首次將BCL11A與紅血球疾病聯繫起來。在她的研究報告中提到，BCL11A在2號染色體上編碼了一種稱為鋅指 DNA 結合調節蛋白的物質，得出了這是胎兒血紅蛋白生成的主要調節因子，改變了對鐮狀細胞特徵如何引起表現型變化的理解，為後來針對BCL11A進行干預的治療方法開闢了道路。

至於奧金，在其研究生涯中進一步確定了 BCL11A 蛋白是胎兒血紅蛋白啟動子的抑制因子，隨後進行動物實驗，以將發現轉化成治療方法。在其小鼠研究中，他證明了透過修改基因下調BCL11A的表達，能夠改造小鼠的鐮狀紅血球疾病，並於BCL11A基因的強化子中確定了一個特定位點，在血液幹細胞中使用CRISPR基因組編輯技術删除該位點時，BCL11A的表達亦會受抑制。

發揮協同效應 「1加1大於2」

鄧瑞麗和奥金的工作，展示了從基礎研究、疾病研究和轉化醫學，如何為開發拯救生命的變革性療法奠定基礎，他們的發現發揮了「1加1大於2」的協同效應，最終開發出治療鐮狀紅血球貧血症和乙型地中海貧血症的療法。去年12月，美國食品藥物管理局批准了兩種鐮狀紅血球疾病的幹細胞療法，其中一種療法是CASGEVY，由美國福泰製藥根據鄧和奥金的發現而製造，這是首個獲批使用CRISPR基因組編輯技術的療法，單次療程費用為220萬美元（約1,716萬港元）。

鄧瑞麗補充，儘管這些血液疾病的基因編輯療法取得了重大突破，但對多數病患而言，這些療法仍然遙不可及。奧金希望他們的發現能夠激勵更多研究，為所有罹患這些疾病的患者提供安全有效的治療方法。未來，他們將不懈地進行研發新藥物，為患者提供更多可行的治療方案。

●香港文匯報記者 陸雅楠