科大研新技術 運工具入腦糾正突變基因

自1901年德國精神科醫生阿茲海默描述了首個阿茲海默症個案以來，120年過去，儘管醫療科技持續發展迅速，但人類對於此病的清晰成因、治療等依然束手無策，只能眼睜睜看着患者慢慢遺忘身邊的人，甚至是自己……

在人口老化趨勢下，世衞最新數據預計，至2030年包括阿茲海默症在內的認知障礙症患者，將由目前5,500萬人大增逾四成約7,800萬名，屆時有關的醫護費用多達2.8萬億美元，對醫療系統及社會經濟造成的負擔不容忽視。是次系列的最後一集，會聚焦報道香港學者研發、有望成為治療阿茲海默症的全新基因編輯工具，並邀請世界級神經生物學家預測應對阿茲海默症的前景，帶出科學家以至全人類抗擊此症的決心及未來展望。 ●香港文匯報記者 詹漢基

家族性阿茲海默症（FAD），顧名思義是一種與家族史相關的先天性阿茲海默症，光在中國已有逾50萬人罹患此症。由國際知名神經生物學家、香港科技大學副校長（研究及發展）葉玉如所領導的團隊，近月研發出新型全腦基因編輯（brain-wide genome-editing）技術，以創新性的腺相關病毒 （AAV）為載體，通過無創靜脈注射即可將基因編輯工具運輸上腦，成為全球首個在小鼠中完成全腦基因編輯的團隊，為開發新型治療方法帶來了曙光。該研究成果已在權威科學期刊《Nature Biomedical Engineering》刊載 。

大腦中的β澱粉樣蛋白（Aβ）斑塊是阿茲海默症的最主要病徵，而FAD患者體內天生帶有APP、PS1、PS等基因，大腦會更容易製造出大量Aβ蛋白，且比一般阿茲海默症患者更早發病。「FAD患者的致病原理是非常清楚的，因此可以通過基因編輯作為治療手段，」論文第一作者、科大生命科學部博士生段揚揚表示，以基因編輯技術修正突變基因，有如修正句子上的錯別字，「相當於一次性的根治。」

以病毒為載體 可走全腦範圍

基因編輯技術旨在通過刪除、插入或替換基因組特定位置的脫氧核糖核酸序列，從而精確修改生物體基因組。但傳統的大腦基因編輯技術需要進行開顱手術，將CRISPR/Cas9基因編輯工具注入大腦，卻只能針對特定海馬體、大腦皮層等個別大腦區域。段揚揚表示，「很多腦部疾病不僅僅是一個區域有病變，而是多個區域、甚至是整個腦區，因此一小區域的改善，並不會對認知能力有很大提升。」

由於傳統開顱手術風險較大，加上CRISPR/Cas9系統「體型」大於一般載體的尺寸限制，分開遞送會導致編輯效率降低。為此，港科大團隊與美國加州理工學院合作開發一款無創、針對全腦範圍的新型基因編輯工具。

葉玉如介紹說，團隊從數以百億計的腺相關病毒突變體中篩選出一種新型特定病毒為載體，可以承載優化後的CRISPR/Cas9系統，實現一次遞送，提升編輯效率，「由於血管遍布大腦的各個區域，我們可以運用這種腺相關病毒作為載體，通過血管向整個大腦遞送基因編輯工具，實現全腦範圍的高效基因編輯。」

小鼠實驗成功 無明顯副作用

「血腦屏障」作為大腦的保護，會隔絕血液循環中的雜質，因此如何將基因編輯工具送上大腦成為一大挑戰。葉玉如解釋道，其所篩選的特定腺相關病毒，亦能夠和血管內皮細胞表面的蛋白進行結合，從而獲得通過血腦屏障的「通行證」，在實驗中通過血管進入FAD轉基因小鼠的大腦，從而糾正突變基因。

為讓載體能夠在神經元更好地表達，團隊在載體加上一段名為WPRE的DNA序列，讓基因編輯工具更加穩定。段揚揚補充，通過對實驗小鼠的全基因組測序，發現上述的全腦基因編輯技術不僅沒有「脫靶現象」，而且小鼠大腦內的皮質、海馬體內的Aβ斑塊同時減少約一半。在接受治療6個月後，小鼠體內的Aβ蛋白仍然保持較低水平，且沒有發現任何明顯副作用，「我們現在正在做12個月和24個月的小鼠，目前效果還蠻好的」，證明新技術的極大應用潛力。