●宋又強(中)及他的團隊。香港文匯報記者 攝
宋又強的團隊花費約10年,終於梳理出阿茲海默症的發病過程。 受訪者供圖
針對阿茲海默症的成因,學界出現了「BAPtist」及「Tauist」兩派學說。 受訪者供圖

抑制Pax6基因減緩細胞死亡 成果今頂尖期刊發表

大腦是人類最複雜最重要的器官,更是孕育文明的起源,惟對於大腦病變,特別是令記憶與認知能力急劇退化的阿茲海默症,我們始終一知半解。雖然現今科學已漸了解到,阿茲海默症患者腦中的β澱粉樣蛋白(Aβ)斑塊及Tau蛋白是兩大標示性病理特徵,但對於其發病機制及腦細胞凋亡的窘境,科學與醫學界仍然束手無策。香港大學領導的團隊經「十年磨劍」,終於找到連接兩者的「橋樑」基因Pax6,確立阿茲海默症發病關鍵,為全球數以千萬計病患帶來曙光。該極具開創性的論文今日(25日)在頂尖期刊《Brain》發表。香港文匯報日前專訪負責研究學者,全球同步首發該項重要成果,為公眾說明有關細節。 ●香港文匯報記者 詹漢基

阿茲海默症是認知障礙主要類型,屬神經系統退行性疾病,年紀愈大患病風險便愈高;香港70歲以上長者中,就有約一成人患上認知障礙。

阿茲海默症患者的腦袋究竟會出現哪些物質的變化?「患者的腦細胞周邊會出現β澱粉樣蛋白沉積,而細胞內則會有神經原纖維纏結(NFT),即Tau蛋白,在異常磷酸化後『變性』成為亂麻堆積在細胞內。」領導研究的港大腦與認知科學國家重點實驗室首席研究員、生物醫學學院副教授宋又強解釋,「在內外夾攻下,神經細胞就會慢慢死亡。」

但實際上,兩者出現的先後次序對於研究阿茲海默症發病機制至關重要。在宋又強團隊論文發表之前,學界對此尚無定論,甚至出現了「BAPtist」及「TAUist」(分別取自β及Tau)兩派學說。「我們從多年的實驗中證明,當Aβ沉積後,會引起神經細胞重新增長,並且『一環扣一環』地激活一些列的基因,當中包括Cdk4/6、Rb、E2F-1、Pax6等。」

宋又強指出,團隊進一步發現Pax6會激活一種激酶,繼而將Tau蛋白進行磷酸化,「神經其實就像由很多微小管道組成,很有規律,方可將線粒體、蛋白等輸送到突觸;而Tau就像鉚釘一樣,將微小管道組合起來。」可以想像,當「鉚釘」遭磷酸化、掉落,成為神經原纖維纏結(NFT),腦神經自然也會瓦解、凋亡。也就是說,團隊除證明了「BAPtist」是正確的一方,更找出Pax6是阿茲海默症發病機制的箇中關鍵。

為梳理出以上的機理流程,團隊前後花費約10年時間。2011年,宋又強當時的博士生張亞倫(現為多倫多大學研究員)已發現Pax6基因會加快神經凋亡的速度。為進一步探究Pax6,團隊10年來孜孜不倦地研究,試圖揭開神經凋亡的神秘面紗。

Pax6是高效良好靶點

宋又強解釋,Pax6一直被視為「好基因」,在胚胎發育期間,對於眼睛、虹膜、腦神經的發育有着重要角色,「若Pax6的表達不高,剛出生的嬰兒就可能會有『小眼症』等疾病。」

「隨着器官發育、成熟,大腦海馬體內的Pax6就會維持低水平的表達,唯有受到外界刺激,才會將其激活。」宋又強表示,團隊透過研究、對比數百個大腦樣本及小鼠實驗,發現阿茲海默症患者腦內的Aβ量升高,才會引起一系列的變化。若將Pax6的表達量降低,Tau的磷酸化現象也會降低。他形容,Pax6有如「壞」的橋,只要將橋截斷,自然能減緩細胞的死亡。

現階段,團隊已經找到一款原用於治療癌症的藥物,可以用作抑制Pax6的信號通路,並已在今年5月申請了臨時性專利,現正就藥物的有效成分、毒性毒理等進行研究。他坦言,還需要數年的時間收集數據,研究才能進入臨床一期,「但可以肯定的是,對於應對阿茲海默症來說,Pax6是個高效的良好靶點!」