抑制Pax6基因減緩細胞死亡 成果今頂尖期刊發表
大腦是人類最複雜最重要的器官，更是孕育文明的起源，惟對於大腦病變，特別是令記憶與認知能力急劇退化的阿茲海默症，我們始終一知半解。雖然現今科學已漸了解到，阿茲海默症患者腦中的β澱粉樣蛋白（Aβ）斑塊及Tau蛋白是兩大標示性病理特徵，但對於其發病機制及腦細胞凋亡的窘境，科學與醫學界仍然束手無策。香港大學領導的團隊經「十年磨劍」，終於找到連接兩者的「橋樑」基因Pax6，確立阿茲海默症發病關鍵，為全球數以千萬計病患帶來曙光。該極具開創性的論文今日（25日）在頂尖期刊《Brain》發表。香港文匯報日前專訪負責研究學者，全球同步首發該項重要成果，為公眾說明有關細節。 ●香港文匯報記者 詹漢基
阿茲海默症是認知障礙主要類型，屬神經系統退行性疾病，年紀愈大患病風險便愈高；香港70歲以上長者中，就有約一成人患上認知障礙。
阿茲海默症患者的腦袋究竟會出現哪些物質的變化？「患者的腦細胞周邊會出現β澱粉樣蛋白沉積，而細胞內則會有神經原纖維纏結（NFT），即Tau蛋白，在異常磷酸化後『變性』成為亂麻堆積在細胞內。」領導研究的港大腦與認知科學國家重點實驗室首席研究員、生物醫學學院副教授宋又強解釋，「在內外夾攻下，神經細胞就會慢慢死亡。」
但實際上，兩者出現的先後次序對於研究阿茲海默症發病機制至關重要。在宋又強團隊論文發表之前，學界對此尚無定論，甚至出現了「BAPtist」及「TAUist」（分別取自β及Tau）兩派學說。「我們從多年的實驗中證明，當Aβ沉積後，會引起神經細胞重新增長，並且『一環扣一環』地激活一些列的基因，當中包括Cdk4/6、Rb、E2F-1、Pax6等。」
宋又強指出，團隊進一步發現Pax6會激活一種激酶，繼而將Tau蛋白進行磷酸化，「神經其實就像由很多微小管道組成，很有規律，方可將線粒體、蛋白等輸送到突觸；而Tau就像鉚釘一樣，將微小管道組合起來。」可以想像，當「鉚釘」遭磷酸化、掉落，成為神經原纖維纏結（NFT），腦神經自然也會瓦解、凋亡。也就是說，團隊除證明了「BAPtist」是正確的一方，更找出Pax6是阿茲海默症發病機制的箇中關鍵。
為梳理出以上的機理流程，團隊前後花費約10年時間。2011年，宋又強當時的博士生張亞倫（現為多倫多大學研究員）已發現Pax6基因會加快神經凋亡的速度。為進一步探究Pax6，團隊10年來孜孜不倦地研究，試圖揭開神經凋亡的神秘面紗。
Pax6是高效良好靶點
宋又強解釋，Pax6一直被視為「好基因」，在胚胎發育期間，對於眼睛、虹膜、腦神經的發育有着重要角色，「若Pax6的表達不高，剛出生的嬰兒就可能會有『小眼症』等疾病。」
「隨着器官發育、成熟，大腦海馬體內的Pax6就會維持低水平的表達，唯有受到外界刺激，才會將其激活。」宋又強表示，團隊透過研究、對比數百個大腦樣本及小鼠實驗，發現阿茲海默症患者腦內的Aβ量升高，才會引起一系列的變化。若將Pax6的表達量降低，Tau的磷酸化現象也會降低。他形容，Pax6有如「壞」的橋，只要將橋截斷，自然能減緩細胞的死亡。
現階段，團隊已經找到一款原用於治療癌症的藥物，可以用作抑制Pax6的信號通路，並已在今年5月申請了臨時性專利，現正就藥物的有效成分、毒性毒理等進行研究。他坦言，還需要數年的時間收集數據，研究才能進入臨床一期，「但可以肯定的是，對於應對阿茲海默症來說，Pax6是個高效的良好靶點！」
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