港大團隊開發可見光合成新法 構建三維分子砌塊助新藥設計

香港文匯報訊（記者 莫楠）苯環是藥物最常見的結構單元之一，化學性質穩定，亦可作為藥物分子的骨架，讓不同化學結構排列在適當的位置。然而苯環屬平面結構，且偏親脂，有時會令藥物出現不理想的性質，或難以與體內生物靶標形成理想相互作用。為此，香港大學化學系教授何健團隊聯同合作夥伴，開發全新可見光驅動合成方法，用於構建三維分子砌塊，為藥物化學家設計候選新藥提供更大靈活性，不僅擴闊可用起始材料範圍，亦能有效抑制不必要的聚合副反應，突破現有合成路徑的主要瓶頸。相關成果已刊登於國際期刊《自然·化學》。

近年藥物化學界積極尋找可取代苯環、同時保留結構功能的三維分子框架。其中，雙環[2.1.1]己烷（BCHs）因結構緊湊、立體感強而備受關注，可用以調控分子形狀與理化性質，並有望改善溶解度、選擇性及代謝穩定性等關鍵指標。合成BCHs的重要路徑之一，是把高度環張力的雙環[1.1.0]丁烷（BCBs）與烯烴進行環加成反應。惟要取得結構多樣化的BCHs一向不易，現有方法可用底物受限，亦易引發聚合副反應，並可能受制於催化劑穩定性，令反應選擇性與適用範圍受到掣肘。

何健團隊與合作夥伴研製出新型銅(I)光敏劑，利用可見光驅動BCBs與烯烴的環加成反應。銅(I)配合物吸收光能後，會把能量轉移至其中一種反應物，從而更有效引導BCH骨架形成。新策略一方面拓寬可用起始原料類型，另一方面亦有助化學家更精準地把不同官能團「定點」安裝在BCH骨架上。團隊同時完成克級規模合成，並在所得BCHs上引入多種官能團，顯示該方法具備走向藥物化學與先導化合物開發的應用潛力。

何健表示，團隊開發的異配體銅(I)光敏劑，為高效且具選擇性地合成BCHs開闢新路。透過調控銅配合物的三重態能級，成功抑制聚合副反應，並把底物範圍擴展至缺電子烯烴、烯炔、二烯，甚至脂肪族烯烴，為可持續合成與藥物發現的分子多樣化帶來更多可能。