（香港文匯報記者 茅建興 杭州報道）過去兩年來，新冠的爆發讓全人類措手不及，截至今天，新冠病毒仍然在地球上大部分地區肆虐。西湖大學生命科學學院郭天南實驗室和合作團隊在最近一期出版的《細胞報告》（Cell Reports） 發表了題為《尿液蛋白質組和代謝組分析發現新冠患者異常的免疫反應》（Proteomic and metabolomic profiling of urine uncovers immune responses in patients with COVID-19） 的研究論文。該研究表明新冠肺炎病人的尿液作為一種完全無創的生物樣本，從尿液中獲取的生物分子可以靈敏地反映機體的病理狀態。這項研究從尿液中篩選出20個蛋白質標誌物並建立模型，成功從蛋白質組水平上實現了對新冠輕重症患者的診斷。該研究同時針對性地提出了新冠患者存在潛在腎損傷的問題。

西湖大學生命科學學院研究員郭天南表示，尿液主要來源於外周循環，相比血清、組織等樣本，無需專業採集手段即可獲得，完全可以滿足日常實時健康監測的要求。利用尿液中的生物分子對人體健康狀態進行監測，對於未來精準醫學、精準抗疫具有重要的實用價值和現實意義。

「我們去醫院都會做抽血、尿常規檢查，但是尿液主要用於腎功能和泌尿系統感染的檢查，沒有更多的利用。在新冠疫情期間，我們通過相關醫院收集了一些新冠患者的尿液樣品，經過質譜分析，我們發現尿液裏面可以測到幾千個蛋白，通過機器學習模型，發現尿液蛋白也可以判斷新冠的輕症與重症。」

更靈敏反映機體疾病變化

該研究對COVID-19患者組、健康對照組，以及疾病對照組的共計115個尿液、血清樣本進行了系統研究，運用蛋白組學和代謝組學的分析手段，對各組病人進行了研究對比。從蛋白層面分析，單位體積的尿液蛋白含量在輕、重型COVID-19組中與健康組相比明顯升高，這個結果提示尿液可能會更靈敏地反映機體疾病水平的變化。

該研究共定量了1,494個血清蛋白，3,854個尿液蛋白，903個血清代謝物和1,033個尿液代謝物。郭天南團隊研究發現尿液中的蛋白分子量分布與全人類蛋白組的蛋白分子量分布一致，這說明尿液樣本不會漏掉某一類蛋白而導致信息丟失。

機器學習結果顯示，尿液蛋白對於輕重型新冠肺炎的區分能力與血清蛋白基本一致。該研究在此基礎上，建立了基於20個尿液蛋白的機器學習模型，並進一步發現，隨着疾病進程加重（健康—輕型—重型），有301個蛋白的相對豐度在尿液和血清中呈現出相反的表達模式。兩種參與腎小管重吸收的重要調節因子megalin（LRP2）和cubilin （CUBN），在 COVID-19 患者尿液中的含量均呈現下降趨勢。這說明COVID-19患者的腎小管重吸收過程可能出現了紊亂失調，導致尿液中某些蛋白質變化呈現出與血液中不同的表達模式。郭天南表示，這種現象可能也存在於其他疾病中，還有待進一步研究。

不受控制的先天性炎症反應引起的細胞因子風暴，是導致COVID-19患者高死亡率的主要原因，因此該研究還着重關注了血清和尿液中的細胞因子的變化情況。該研究在血清中定量到了124個細胞因子，在尿液中定量到了197個。尿液中的CXCL14與COVID-19患者的血清淋巴細胞計數具有顯著的相關性，或可能用於指示COVID-19病情的嚴重程度。

倡跟蹤觀察康復者腎臟功能

此外，該研究還在尿液蛋白組中特異性地發現了一些與病毒出芽相關的蛋白，它們在COVID-19患者的尿液中呈現顯著的下調趨勢，且未在血清中檢測到。郭天南認為這一結果表明在這一研究裏，尿液蛋白組顯示了比血液蛋白組更高的檢測靈敏度。該研究還發現蛋白的失調可能會導致腎臟損傷，要密切關注新冠患者腎損傷的臨床指徵，並在新冠康復後保持對腎臟功能的跟蹤觀察。

郭天南表示，核酸檢測到的是病毒本身是什麼，但我們在臨床經常會發現，感染同一種病毒的患者，不是每個人與這個患者接觸都會感染成陽性，有陽性的患者大部分是輕症，很小部分是重症。為什麼感染同一種病毒，每個人的反應不一樣呢？免疫力通過鼻拭子和咽拭子是檢測不到的，因為核酸檢測只是反映病毒本身的特徵，怎麼去判斷這個人是輕症、重症還是陰性？比如打同樣的疫苗，有的人抗體很強，有的抗體很弱，這個區別在哪裏？

這個區別過去一直都認為是在於血液裏面，因為這是周身循環的，可以看到很多免疫相關的蛋白。「現在我們就發現這個改變還可以通過尿液觀察到，而且尿液裏面的信息比血液裏更多，血液裏面我們只能測到1,000多個蛋白，尿液裏面可以測到3,800多個蛋白。」郭天南說。