城大揭組蛋白H2B突變加速乳癌轉移 新抑制劑或成標靶治療方向

香港文匯報訊（記者 莫楠）人體細胞內，DNA並非雜亂無章地存在，而是纏繞在稱為「組蛋白」的蛋白質上，其是基因調控的基礎，一旦出現突變，便可能擾亂基因開關，引發連鎖反應。香港城市大學生物醫學科學系教授陳居明帶領研究團隊，聚焦一種名為H2BE113K的「錯義突變」，即組蛋白H2B上其中一個胺基酸被替換，導致蛋白質結構與功能改變。研究發現，帶有此突變的乳癌細胞更易增生，並明顯增加肺部轉移風險，或有助開發乳癌新一代標靶治療。研究成果已刊登於《科學進展》（Science Advances）。

陳居明表示，組蛋白是DNA在細胞內的「包裝骨架」，亦是基因調控的基礎，近年愈來愈多證據顯示組蛋白基因突變與多種疾病相關。研究發現，H2B中單一胺基酸的改變，已足以改寫染色質調控機制並提升乳癌轉移能力。是次工作不僅確認H2BE113K屬推動癌症惡化的致癌組蛋白，亦為精準醫療提供新的標靶及治療思路。

團隊利用CRISPR-Cas9基因編輯技術，建立帶有H2BE113K突變的乳癌細胞株。結果顯示，這種突變未必令癌細胞即時「長得更快」或「走得更遠」（增殖與遷移能力未見明顯改變），但卻大幅提升癌細胞的「集落形成能力」，即在不利環境下仍能存活並繁殖成團，屬腫瘤惡化及轉移的重要特徵。

為找出背後機制，團隊再以RNA定序及CUT&RUN技術分析，鎖定221個可能受H2BE113K影響的目標基因，當中包括多個已知與癌症相關的基因，例如負責DNA修復的RAD50，以及與癌細胞增殖和轉移有關的G3BP2。

研究進一步發現，H2BE113K會「招來」染色質重塑蛋白SMARCA5，在G3BP2基因的啟動子區域加強調控，令G3BP2表現明顯上升，從而提升癌細胞形成集落的能力。團隊亦透過人體乳癌細胞及基因改造小鼠作驗證，證實H2BE113K未必令腫瘤體積變大或生長更快，但肺轉移情況卻顯著增加。由於癌細胞轉移往往是癌症死亡的主要原因，相關發現對控制乳癌病情具重要啟示。

另外，研究亦指出，一種同類首創的SMARCA5抑制劑ED2-AD101，可大幅降低帶有H2BE113K突變的癌細胞集落形成能力，反映「抑制SMARCA5活性」或有望成為針對相關突變癌症的治療新方向。