壞免疫細胞加速血管堵塞 中大研新策略「調校免疫」取代「消滅免疫」

香港文匯報訊（記者 莫楠）動脈粥樣硬化是引發冠心病及中風等致命心血管疾病的主因之一。當脂質與免疫細胞在血管壁內層逐步堆積，會形成粥樣斑塊，令血管管腔收窄甚至阻塞。香港中文大學醫學院團隊最新發現，「效應型CD8⁺ T細胞」會干擾血管細胞正常運作，加速病情惡化，並證實可透過一種「非溶細胞性抗CD8α抗體」，誘導具保護作用的「CD8⁺調節性T細胞（CD8⁺ Treg）」，恢復血管細胞的Notch訊號系統，抑制異常增生及細胞性狀改變，從而減慢動脈粥樣硬化進程。相關成果已刊於國際期刊《Circulation Research》，並獲選為封面研究。

研究指出，血管壁中層的血管平滑肌細胞是維持血管結構與張力的關鍵，正常情況下以「收縮型」狀態運作，協助調節血管收縮；血管中層亦具一定免疫屏障功能，可阻隔免疫細胞入侵。惟在動脈粥樣硬化過程中，血管平滑肌細胞會出現「表型轉換」，由收縮型轉為具致病性的「合成型」，甚至變成類似巨噬細胞的細胞，促進斑塊形成並令斑塊更不穩定。一旦斑塊破裂，可引發血栓，繼而導致心肌梗塞或中風等嚴重後果。

中大姚連生外科講座教授劉潤皇表示，過往已知晚期斑塊內存在大量CD8⁺ T細胞，但其如何影響血管平滑肌細胞一直未有清晰答案。團隊先釐清當中機制，再透過小鼠實驗提出新治療方向。研究發現，在病變進程中，「效應型CD8⁺ T細胞」數目會超越具保護作用的CD8⁺ Treg，從而抑制維持血管平滑肌細胞正常狀態的關鍵Notch訊號通路；當該通路受抑制，血管平滑肌細胞便會異常增殖，並加速表型轉換，推動病變惡化。

團隊亦利用人類動脈粥樣硬化斑塊的單細胞RNA測序數據及細胞通訊網絡分析，確認CD8⁺ T細胞是斑塊內與血管平滑肌細胞互動最頻繁、亦最主要的免疫細胞群，而CD8α分子正是兩者之間的重要「溝通橋樑」。其後研究人員再以動物模型驗證，將CD8⁺ T細胞轉移至動脈粥樣硬化小鼠體內，證實當血管平滑肌細胞的Notch訊號受抑制，小鼠病情明顯加劇。

鑑於CD8⁺ T細胞在抵抗感染及癌症免疫監測中同樣扮演關鍵角色，研究團隊遂測試在「不清除」CD8⁺ T細胞的前提下，改以阻截CD8α與血管平滑肌細胞的訊號交流，抑制效應型CD8⁺ T細胞帶來的致病影響。結果顯示，該非溶細胞性抗CD8α抗體可抑制效應型CD8⁺ T細胞活化，同時誘導並擴增具保護作用的CD8⁺ Treg，令動脈粥樣硬化小鼠的斑塊面積及脂質含量顯著下降，膠原蛋白含量則上升，反映斑塊更趨穩定。

研究通訊作者、中大醫學院化學病理學系教授呂愛蘭指出，研究首次較完整描繪CD8⁺ T細胞與血管平滑肌細胞之間的「免疫—血管對話」圖譜，顯示CD8⁺ T細胞不僅是免疫系統的「前線戰士」，亦是動脈粥樣硬化中左右血管平滑肌細胞行為的關鍵調控者。她表示，透過精準誘導具保護作用的CD8⁺ Treg亞群，有望恢復血管細胞健康狀態、穩定斑塊，為治療動脈粥樣硬化提供新方向，即以「調校免疫反應」取代「消滅免疫細胞」的策略。