【科學講堂】致癌蛋白圓碌碌 分子結構難結合
新冠病毒肆虐多時，因此之前和各位討論了一些關於新冠肺炎的課題。不過，除了新冠病毒，癌症仍然是我們面對的一大難題。所幸的是，不少研究人員還在努力尋找治療各種癌症的方法。今天就跟大家談論一種難以對付的致癌蛋白質，以及我們在開發相關治療方法的成果。
轉換失常變癌症 胰臟腫瘤最常見
這次要和各位分享的是一類名為Ras的蛋白質，當中特別值得留意的是H-Ras、K-Ras和N-Ras三種。這些蛋白質在許多細胞活動中都有其作用，特別在細胞生長、修補、死亡等方面更有重要的功能。關於這些蛋白質的運作機制，大家可以將它們想像成電燈開關，在兩種形狀中轉換。當這些蛋白質跟另一種名為GTP的化學分子結合，就會轉換成「活躍」的形狀，從而引發其後的其他細胞活動。
美國癌症學家Channing Der和他的研究團隊在1982年發表了一個重要的發現：一些Ras蛋白質在基因變異以後，不能夠正常地轉換回「非活躍」形狀，無法正確處理GTP，繼而誘發癌症腫瘤的出現。
這是我們發現人體基因能引發癌症的早期例子之一，在這之前，我們只在病毒及動物身上找到誘發癌症的基因。現在我們知道，這些受基因變異影響的Ras蛋白質，在一些嚴重癌症中十分常見，如90%的胰臟腫瘤及25%的肺癌腫瘤中，都可以找到這些蛋白質。
如此常見的癌症誘因，自然引起不少研究人員與藥廠的興趣，但誰也沒想到Ras蛋白質是如此難以對付。
一般來說，發現了引發病症的化學分子以後，研究人員就可以詳細地觀察它的分子結構，以求找出可以跟它緊密結合的藥物，確保藥物能有效地「攻擊」引發病症的分子，而不會對其他化學物帶來影響。
不過，Ras蛋白質的形狀圓碌碌的，實在不容易找出能夠有效地與它結合的藥物。
藥物太大難穿透 太小又難起作用
研究人員也考慮到，如果能夠隔絕Ras蛋白質跟GTP結合，也許可以阻止Ras蛋白質誘發腫瘤的出現。不過，原來這也不簡單，因為Ras蛋白質與GTP之間的吸引力極強，很難將它們分隔開。而且要成功對Ras蛋白質產生作用，相關的藥物就需要穿過細胞膜，直接接觸細胞中的Ras蛋白質。然而太大的化學物無法穿過細胞膜，太小的化學物又不一定能夠對Ras蛋白質的表面帶來太大影響，改變它們的特性。再加上其他更多的原因，Ras蛋白質曾經被認為是無法用藥物處理的。
到了2013年，化學生物學家Kevan Shokat和他的研究團隊發表的成果，為新的方向奠定了重要的基礎：如果Ras蛋白質難以對付，或許可以對付它們的基因變種。K-Ras蛋白質有一個常見的基因變種，它的第12個氨基酸，本來應該是甘胺酸（Glycine），但有時會變異成半胱胺酸（Cysteine，因此這個變異被簡稱為G12C）。半胱胺酸比甘胺酸活躍，因此Shokat可以找出特別的化學物，與擁有G12C變異的K-Ras蛋白質結合。隨後的研究人員就利用這個切入點，逐步地開發出對K-Ras蛋白質有作用的藥物。
憑着研究人員的努力，一度看來不可以用藥物處理的致癌因子，我們也好像找到一些相應的方法了。到了今日，相關的藥物已經在市場上面世，但還需更多的努力去進一步將其優化。
◆ 杜子航 教育工作者
早年學習理工科目，一直致力推動科學教育與科普工作，近年開始關注電腦發展對社會的影響。
